大脑海马体依然可以新生神经元,研究显示成年

长期以来,科学家们认为,每一天,人类大脑的海马体都会产生数百个新的神经细胞。然而,最新发表在Nature上的一项成果可能要颠覆这种想法了。新研究发现,我们一旦成人后,该区域神经元似乎就停止产生了。

《都挺好》是最近一部热播的电视剧,讲述的是原生家庭背景下两代人之间的和解故事。最后的结局是,让人“又爱又恨”的剧中角色苏大强最终患上了阿尔兹海默症,一种让中老年人丢失记忆、发呆、迷路、失去语言能力的神经衰退性疾病。

研究显示成年之后的人类大脑几乎不再生成神经元

图片 1

在医学上,关联这一疾病的有一个重要的大脑区域,即海马体(hippocampus),负责存储、检索记忆,同时也是受阿尔兹海默症影响最严重的脑区域之一。

日前,《自然》杂志发布中美联合研究成果显示,成年之后的人类大脑几乎不再生成神经元。研究团队分析了59个人类个体的大脑海马体组织,利用荧光抗体蛋白标记不同分化阶段细胞的特定蛋白,并用电子显微镜寻找细长的年轻神经元。他们发现年轻的神经细胞,在成年人的海马体组织中不能被检测到。也就是说,你的学习记忆能力,也就是俗称的“脑容量”早就定型了,想要通过外部的刺激“开脑洞”,几乎不可能。

图片来源:Nature(DOI:10.1038/nature25975)

早前,曾有研究认为,海马体会一直产生新的神经细胞,这一过程被称为“神经发生”(neurogenesis)。虽然随着年龄增长,新生细胞的数量会有所减少,但是这一能力并不会丢失。然而,这一理念一直备受争议。

和普通的细胞不同,高度分化的神经细胞在上世纪现代神经学开始时,便一度被认为不可再生,而1998年的全新标记分子的应用,使得科学家在大脑海马回区域“捕捉”到了年轻神经细胞发生的迹象。这一后来被屡次证明的发现,支撑起了大量的应用性研究,并带动了亿元产值的专项制药领域。

这项新成果一经发表就引发了激烈的讨论,因为在过去的20年里,一些研究让科学家们认为,尽管人类和动物海马体(参与学习和记忆的大脑区域)中神经元的产生会随着年龄的增长而减少,但即便在最老的个体中,也会存在一些新生的神经细胞。

2018 Nature:成年后神经元“停产”

那么遭受“灾难”的远不止几百篇论文,还有过去几十年来基于海马回的科学研究,以及通过神经细胞发生可改善神经退行性疾病(老年痴呆症、帕金森症等)的努力,都会遭到一个来自根基的打击。

根据Science杂志的回顾,1988年,科学家们获得了关于成年人中存在神经发生(neurogenesis)的首个证据。这一研究中的癌症患者在活着的时候接受了bromodeoxyuridine注射。这种化学物质会标记新分裂的细胞。而研究证实,在这些已故患者的大脑组织中,bromodeoxyuridine出现在了少量的海马体神经元中。

2018年3月,《Nature》上一篇题为“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”的文章颠覆了过去的理论,来自加州大学旧金山分校的神经学家发现:一旦成年,大脑海马体区域的神经元似乎就停止再生了。

这项成果发表后,也遭受了来自多方的质疑。在争议声中,让我们了解一下,科学家是如何寻找神经细胞“新生代”的?这些方法说服力又如何呢?

之后,Karolinska 研究所Jonas Frisén实验室在2013年发表了一项支持上述结论的新成果。研究称,从细胞年龄上来看,人类每天会在齿状回中替换700个神经元。

这项研究无疑给阿尔兹海默症带来了“打击”,因为科学家们曾寄希望,利用大脑产生新神经元的能力,来治疗阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病。”(详细阅读:

摇摆的历史

图片 2

颠覆认知!Nature:成年后,大脑海马体新神经元就“停产了”!

神经系统到底是“听天由命”还是有了“自主权”

从上世纪80年代就开始研究大脑再生新细胞能力的Arturo Alvarez-Buylla博士(图片来源:UCSF)

“发育结束,源泉枯萎。”据称,19世纪现代神经学初创时,科学家通过观测得出结论,神经细胞的再生能力不会伴随生命存在,而会中止。

不过,对Frisén等人的这项发现,加州大学旧金山分校的Arturo Alvarez-Buylla一直持怀疑态度。几年前,他的团队调查了一个保存完好的成人大脑样本,结果在除海马体之外的多个大脑区域中发现了一些年轻的神经元。基于此,他们决定开展更大规模的分析,以进一步验证这一发现。

2019 Nature Medicine:故事“反转”

1998年的新发现扭转了“乾坤”,此前被认为“听天由命”的神经系统有了可能的自主权。文献资料显示,埃里克森和加格等运用BrdU标记处于有丝分裂期细胞的方法,发现成年人脑内海马齿状回存在细胞增殖现象,且新生细胞大多分化为神经元。

关键发现

现在,又一篇新研究让故事出现了“反转”。科学家们在老年人的脑组织中发现了新生的神经元。

“将BrdU注射进入实验鼠体内,BrdU可以在细胞增殖的时候嵌入新生细胞正在复制的基因组中,因而标记出新生细胞。”中国科学院深圳先进技术研究院研究员路中华解释,BrdU是DNA中胸腺嘧啶核苷的类似物,将其引入细胞后,可以渗入分裂产生的新细胞中。因此,BrdU通过细胞分裂中对新物质的摄取和利用来检验是否有新的细胞产生。BrdU作为新的标记物被发现,弥补了它的“前辈”3H-胸腺嘧啶核苷所具有的明显劣势,不再只浸透组织切片顶部的3-4微米,而是能够渗入到增殖或分裂的细胞内部。

在这项最新发表的研究中,团队分析了来自59名捐赠者(从胎儿到六七十岁的人)的大脑海马体组织。他们利用荧光抗体来标记不同成熟度细胞上的特定蛋白;同时,也借助电子显微镜来寻找年轻神经元典型的、细长简单的形状。

来自马德里Severo Ochoa分子生物学中心的神经学家María Llorens-Martín和团队在《Nature Medicine》期刊上发表文章提供了明确的证据:即便早已过了中年,大脑依然有能力生产出新的神经细胞。

随后,Ki67被发现可以用作标记物。Ki67是在分裂细胞中特异表达的蛋白,而在细胞的生命周期中的G0期和G1前期,它并不表达。“虽然目前并不十分清楚Ki67蛋白的作用,但它是可信赖的标记物。”相关文献表示,Ki67是内源性的蛋白质,与BrdU相比,它的优点是,对活体细胞无害。

结果发现,人类在生命早期时拥有大量的神经干细胞和祖细胞——出生时,平均每平方毫米的脑组织中有1618个年轻的神经元。然而,1-7岁之间,新神经元的生成减少了23倍;成年后,年轻神经细胞的供给完全消失了。研究人员依然能观察到一些未成熟神经细胞的“最老样本”来自一个13岁的捐赠者。

他们推测,过去之所以未发现这些新细胞,可能与研究方法局限有关。例如,《Nature》上的那篇“神经元成年停产”的文章,研究人员分析了50份人类大脑组织样本,这些样本多已在固定多聚甲醛(fixative paraformaldehyde)中浸泡数月甚至数。María Llorens-Martín认为,多聚甲醛会让神经细胞变成凝胶,这使得荧光抗体很难与双皮质素(doublecortin,DCX,被认为是未成熟神经元的经典标志物)蛋白结合。

第三个要介绍的标记物叫DCX,它是神经前体细胞和新生神经元特异表达的一种蛋白质。“可以用来识别早期的、未成熟的神经元,研究表明,它于新神经元出现的前两周表达。”路中华表示,它表达在细胞质中,因此可以与BrdU等在细胞核中出现的标记物相互支持,成为双标记的“好搭档”。

需要强调的是,该研究包含了对22名癫痫患者海马体的分析。这些患者的大脑部分被切除,并立即被处理用于分析。在这些病例中,研究人员在11岁以上的人群中没有发现任何年轻的海马体神经元。

María Llorens-Martín团队最新发现,脑组织中的DCX蛋白会在多聚甲醛浸泡48小时后急剧下降。“6个月后,想在固定样本中发现新生的神经元细胞,几乎是不可能的。”她解释道。

“《自然》最新报道的研究中,使用的是几个新生神经元特有蛋白联合标记的。”路中华说,其中包括DCX、PSA-神经细胞粘附因子等。

图片 3

所以,他们缩短了固定的时间——24小时。通过分析13份成年人捐赠的脑组织(年龄范围在43-87岁),他们在齿状回中发现了数万个表达有DCX的神经细胞。

最难是取样

Young neurons are shown in the human hippocampus at the ages of (from left) birth, 13 years old and 35 years old. Images by Arturo Alvarez-Buylla lab

在显微镜下,这些神经元表现出“年轻的特质”:光滑、丰满,有着简单而未发育的分支。

绝大多数人类脑组织并非来自活体

Alvarez-Buylla等得出的结论是:只有在胎儿和儿童中才有年轻的神经元。新生的海马体神经元数量在出生后开始减少,成年后下降至接近零。

在最年轻的捐赠脑样本中,研究团队发现,每平方毫米的脑组织中约有4.2万个未成熟神经元。从43岁到87岁,新生神经元数量明显减少了30%。这意味着,成年后,神经元的新生数量会随着年龄的增长而下降。

在新研究引发的科学论争中,质疑声大多来自于实验团队对样本的选择是不是真的体现了人类活体的真实状况。

质疑声

同时,研究团队还分析了45名阿尔茨海默病患者去世后的脑组织(年龄范围在52-97岁)。结果显示,阿尔兹海默症患者的未成熟神经元数量比同龄健康捐赠者得少30%。而且,痴呆症状越严重,未成熟神经元数量就越少。

“系统地以人类为实验对象的侵入性实验是无法进行的,对人类脑组织的研究,绝大多数不会是活体。”路中华说,这意味着几乎全部的实验对象来自储存的样本。

有趣的是,Frisén也对Alvarez-Buylla的这项新成果提出了质疑。他认为,该研究使用的抗体标志物并不可靠,因为背景荧光会影响研究结果,并且有其他使用相同技术的团队已经观察到了成人的神经发生。

争议还在继续

路中华提到的样本,来自生物样本库,指的是从尸体或者病患身上通过手术获取的脑组织,经过标准化的处理,存放在液氮或是福尔马林中的样本。

而神经科学家Gerd Kempermann也表示,是否这些标记分子能够可靠地标记出年轻神经元,很大程度上依赖于样本组织的质量。没有看到新的神经元,并不意味着它们就不在那里。“从另一方面来说,用于保存和稳定组织样本的化学物质可能会进一步阻止标记分子与它们的目标细胞结合。在这样的条件下,让这些标志物发挥作用是很难的。”阿姆斯特丹大学的Paul Lucassen补充道。

一些科学家仍然对此持质疑态度,包括去年《Nature》上那篇文章的作者、宾夕法尼亚匹兹堡大学的神经学家Shawn Sorrells。他认为,DCX染色并不能充分测量年轻的神经元,因为DCX蛋白也在成熟脑细胞中表达。而且,新研究并没有发现提供新生神经元的干细胞库。

“目前的处理和保存技术可能并不能完好地保存脑中的全部蛋白。”路中华说,一些活体才拥有的细胞信号传导物质及路径,很可能稍纵即逝。

此外,一些神经科学家还警告称,那些捐赠者的身体和精神状态也很重要。他们有多少锻炼?是卧床不起吗?是否因疾病而沮丧?这些问题都是相关的,因为运动、压力和疾病等因素会影响新生海马体神经元的数量。

更重要的是,Shawn Sorrells表示,即便在只固定了5小时的大脑样本中,他们也未曾在海马体找到年轻神经元的证据。

对模型动物的实验、对样本的实验都很可能无法全面确凿地获得与真实情况一致的结果。原因是:样本仅仅是最接近生命,而并不等于生命,脑研究可能正是这个接近的“例外”。

图片 4

但是,María Llorens-Martín解释说,他们使用了与神经元发育相关的国中其他蛋白,以确认DCX阳性细胞是新生细胞。

“不能检测活的神经发生,而仅仅是研究死后大脑中的蛋白”,正是同行对这一类研究可信度存疑的重要原因。

Nerve cells in the hippocampus.Credit: Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

María Llorens-Martín指出,这些新生神经细胞的减少出现在阿尔兹海默症的早期,比淀粉样斑块、神经纤维缠结的出现还早。她认为,如果可以刺激患者大脑中这类神经元的再生,或许有望治疗这一疾病。

然而,据论文的研究人员解释,他们研究的22个大脑样本其实并没有处理、冻融的过程,而是从正在进行癫痫手术的患者身上获取的新鲜样本,同样的实验在3名婴儿脑组织中检测到了大量新生细胞,而儿童较少,成年人为零。

担忧声

End

“这一研究的证据链是完整的。”路中华认为,实验逻辑缜密、清晰。尽管一下子全盘接受颠覆几十年来的认知的研究并不容易,甚至连研究人员也还有些犹疑,但实验的完整性和说服力是符合研究标准的。

除了质疑声,该成果也带来了很大的担忧。奥地利帕拉塞尔苏斯医科大学的Ludwig Aigner说:“如果得以证实,这一发现不仅对该领域的科学家是一个‘巨大的打击’,对患有某些脑部疾病的人来说也是如此。因为,研究人员一直寄希望于,利用大脑产生新神经元的能力,来治疗阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病。”

参考资料:

与真相还有距离

不过,伦敦国王学院的Sandrine Thuret表示,从好的方面来讲,这项研究可能会对该领域产生一些直接的积极影响,如,鼓励其他研究者去寻找成年海马体中的年轻神经元,或者促使研究人员开发出更好的标记分子来追踪活体中神经元的形成等。

1)Debate about birth of new neurons in adult brains extends to Alzheimer’s disease

期待更多开创性标记和研究方法出现

2)Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults

“在成年鲸鱼、海豚的脑中也没有发现神经细胞发生的迹象。”路中华说,这也可能是高智慧生物所特有的,是生物进化到一定程度的选择。神经发生与神经再生是不同的,它不是指神经系统发生损伤后的修复,而是指“自然发育过程中的神经干细胞逐步分化到前体细胞、再到未成熟细胞,进而成为新生神经元的过程”。

3)颠覆认知!Nature:成年后,大脑海马体新神经元就“停产了”!

记者查阅相关资料发现,多数大脑的神经发生实验研究是以动物实验为基础。例如,题为《海马区神经发生研究进展》的综述性论文中讲到,一些与海马区神经发生的影响因素中,提到性别、锻炼、应激、饮食限制等因素都与海马区的神经发生相关,但支持的研究工作大部分都是基于小鼠或动物模型的研究所得出的结论。

4)Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease

“不同物种存在着巨大的差异性,甚至不同的个体也有着很大的差异性。”路中华说,相较于大量的动物实验,此次对于人类样本的直接研究是一次有益的尝试。而从模型动物的研究结论到可以指导对于人的临床研究,距离可能远超十万八千里。

5)More Evidence that Humans Do Appear to Create New Neurons in Old Age

虽然真相只有一个,但路中华认为,探索的过程是在曲折中前进的,新的理论还需要进一步验证。“生命科学的验证本来就是不断发现创新、颠覆认知的过程。”路中华说,期待未来可能发现更多的、开创性的、公认的标记和研究方法,不断提高对大脑神经细胞活动的研究可信性。

6)New neurons for life? Old people can still make fresh brain cells, study finds

本文系生物探索原创,欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载,须在正文前注明来源生物探索。

本文由246天天好彩发布于健康新闻,转载请注明出处:大脑海马体依然可以新生神经元,研究显示成年

您可能还会对下面的文章感兴趣: